免疫治疗:PD-1和PD-L1的机理、应用和分别

时间:2018-10-13 12:32  来源:今明网  作者:admin  人气:  评论:

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免疫治疗:PD-1和PD-L1的机理、应用和分别

主讲:肿瘤科药剂师郭静芝小姐 PD-1与PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death,程序性的细胞死亡,其实每一个细胞都会定


主讲:肿瘤科药剂师郭静芝小姐

免疫治疗:PD-1和PD-L1的机理、应用和分别

PD-1与PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death,程序性的细胞死亡,其实每一个细胞都会定期死亡,比如人体的红血球120天后就会死掉,但接着会有新的红血球生长替代。这些都是有程序的。这个程序中,白细胞起着很关键的作用,它决定红血球的死亡更替。

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上图是细胞的内部情况,彼此间有天线一样的受体联系。如果有白细胞或白细胞的分泌,受体会清楚哪些细胞需要死亡,肿瘤细胞也不例外。肿瘤细胞会收到白血球的一些信号,在正常状态下,肿瘤细胞收到信号后便会死亡,因为白血球会在免疫系统中发挥发现并杀死肿瘤细胞的作用。

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图中蓝色部分的TCR的意思是T-cell Receptor,正常情况下白血球T细胞会在与肿瘤细胞链接时,分辨并杀死癌细胞。这个过程就是Programmed Cell Death(程序性的死亡),白血球细胞会分辨出癌细胞,并指令这个细胞一套正常的死亡程序。

图中黄色部分是PD-1和PD-L1的受体,白血球细胞上面有PD-1,PD-1后面有一个红色的阴性信号,如果这个肿瘤有PD-L1受体,并刺激到这个PD-1 Programmed Cell Death(程序性的死亡)的话,就会让这个白血球沉睡。这是一个阴性的反应,就是白血球就会暂时不工作,不会有阳性的反应,图中绿色的阳性反应则是白血球会告诉免疫系统,这个癌细胞是有问题的,且需要程序性的死亡。

所以PD-1和PD-L1这一个反应其实是肿瘤细胞告诉白血球不要认得这个肿瘤细胞,然后白血球细胞就不会正常工作(分辨并杀死癌细胞)。

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从上图比较卡通的一个方法去说,如果肿瘤已经有PD-1和PD-L1的反应的情况下,就好像我们免疫细胞的士兵就会睡觉,然后就看不到肿瘤细胞。但是如果说我们有PD-1、PD-L1的药,唤醒这些免疫细胞,就会看得到这些肿瘤细胞,然后把他们杀掉。

所以,其实PD-1、PD-L1的一些药就是让我们的免疫系统再醒过来,然后发现肿瘤并杀死它们。所以Programmed Cell Death Inhibitor,PD-1、PD-L1的药就是激活免疫系统,发现并消灭肿瘤的一种方法。

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K药、O药、是PD-1受体的抑制剂,就是 inhibitor。但除了这些PD-1药物之外,在临床的试验当中还有很多其他的一些checkpoint inhibitor(检查点抑制剂),以及有很多不同的药继续在研究,比如PD-L1抑制剂 Atezolizumab ,或Durvalumab。

其实一直有临床研究:当发现一个受体之后,紧接着会研发新的药物 ,研究药的工作原理是什么。PD-1、PD-L1的一些药,其工作原理也是希望细胞有正常的更迭状态(程序性死亡)。人体的免疫系统责任即是发现并杀死不正常的细胞。

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PD-1和PD-L1有什么分别呢?如果是从上面卡通的图来说,其实PD-1和PD-L1也是把那个通信系统杀掉, 但是它们杀的部分不一样。一般来说,PD-L1是在肿瘤的那边,而PD-1是在白血球的那边,其实不同的药只是作用在不同的方向。

但是从临床应用的方向去说,需要综合评估该药的作用与副作用。那应该如何去看药物的作用与副作用呢?

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以PD-L1药物罗氏的Atezolizumab做例。以往而言,药物是否经美国FDA(美国食品药品管理局)批准用于某种疾病的一线或二线治疗的批准,在此之前FDA是会收到研发药厂的临床数据,这些数据是经过多期、不同病情的患者试验,得到一个适应症,再回看是否可以用在某一部分病人身上。

比如尿路上皮癌,一般用在比较晚期或是已经转移的情况下,因而可以看出,同病症不同时期治疗方案也是不同。较早期的一些尿路上皮癌患者其实是可通过手术或是其他方法治疗;比较晚起的患者才会选择PD-L1药物atezolizumab。亦或者第二线治疗可以考虑atezolizumab。因而患者最终选择的PD-L1药物治疗方案是需要根据临床试验的大数据确定,一种药是一个病人身上可否用,再者,患者的个体差异也是治疗方案选择的主要考虑因素之一。

但是不同的药怎么去确定为什么会选择这个药呢,一般也是根据一些临床数据去决定。

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上图是PD-L1的一个临床研究结果:Atezolizumab应用于肺癌治疗。一款药是否有效首先看的是存活率。图中的存活率只是一个中位数。

该研究大概有800多位患者,其中400多位是研究组,400多位是对照组,研究对比病人的平均存活时间。如果这些病人之前接受化疗,且化疗之后有转移的情况,研究人员会再选择用什么药呢?继而就会把这些病人再分开两组,然后再观察现在用Atezolizumab或是化疗在存活中位数的分别。

在非鳞状肺癌的患者中,其中Atezolizumab那一组的存活率为15.6 个月,对照组为11.2。但是下面鳞状癌的患者,它们的存活率比较短(8.9对7.7)。

可能会疑惑两组病人存活率的时间多长才叫长?这其实有一些统计学上的一些数据去理解。比如现在有4.4个月存活率的进展,这个是中位数,不是每一个病人都会多4.4,因为坦白说 ,也没有人知道每一个病人的寿命有多长。但是有一个Hazard Ratio(危险几率)的数字,如果在统计学上有明显分别的,我们就可以靠这个数字去说这个分别。当p value<0.05的时候,才算这个不是随机发生的一些情况。

所以就算是鳞状癌的患者接受Atezolizumab治疗后只有1.2个月的存活率的好处,但是看到这个统计上数据, 还是定义Atezolizumab 应该会比这个化疗的反应更好,所以Atezolizumab 可以用在第二线肺癌的一个临床数据。然后FDA就会根据该研究结果再批准该药适应非小细胞肺癌治疗。

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上述为PD-L1药物atezolizumab在第二线治疗反应,但Atezolizumab在第一线的治疗反应又是如何?

较前期的研究结果:第一线的Atezolizumab加化疗药,再加靶向药同时在用的一个反应。图中Arm-B则是加免疫治疗,Arm-C是没有加免疫治疗。(图中数据是存活中位数)如果所有病人有用Atezolizumab,存活率中位数有19.2,没有用的只有14.7。再看hazard ratio(统计学上比较重要的数据),就凭这个结果的话,其实可以建议Atezolizumab可以用在第一线的一些肺癌病人身上, 但是我们需要再配上化疗药跟靶向药同时用。

除了头两组的一些病人,另外一组没有再分组的意向治疗组,就是EGFR 跟ALK是阳性的一些患者,还未有观察到很明显的反应,因为该研究还没有完,还看不到PD-L1再加上靶向药、化疗,与没有用这个免疫治疗的中午存活分别有多少。

最后一组的病人则是已经有肝转移的患者,如果没有用免疫治疗的存活中位数为9.1个月,但如果加上PD-L1药物存活中位数为13.2。

同时可以发现晚期的一些肺癌病人之前从来没有用过药,可以选择PD-L1+免疫+靶向+化疗,同时用的话选择第一线治疗。

PD-L1药与PD-1药其实也有第一线用药的一些结果,但是K药第一线治疗需要PD-L1表达率在50%以上。但是PD-L1药不需要根据这个PD-L1的表达去决定,这也是PD-L1抑制剂的另一个突破。所以FDA一般会根据这些研究的结果再审批,审批完之后才确定该种药物可以用在某癌病的治疗。

其实FDA并未放进上述的一些第一线的数据。因为有EGFR的一些患者还没有最后的研究数据。但是就目前得到的研究结果还很正面。所以如果是有一些患者自身状态可以,医生其实都会考虑这个免疫治疗的PD-L1 药,再加上其他药同时用。因此患者是否适用该种药物是需要医生看诊后再行定方案。

免疫治疗:PD-1和PD-L1的机理、应用和分别

患者用药选择除了要观察药物本身的作用,还要考量副作用,一旦患者想要接受冒险一点治疗方案,是需要综合评估作用与副作用。

免疫治疗:PD-1和PD-L1的机理、应用和分别

2018年一个研究结果发现:

table 4不同的免疫治疗的药,它发生的副反应的百分比有多少。从这里可以看出前两个分别是O药(Nivolumab)、K药(Pembrolizumab),他们也有大概60%的副反应,但是再看PD-L1药物Atezolizumab与Avelumab,大概也是60%多的副反应。

table 3中将PD-1跟PD-L1 的药分开,患者每组也是大概两千五到三千多位患者,若再看一下这分别,其实PD-1药和PD-L1药的副反应累积不是差很远。

在一般情况下副反应也会有区分,比如说grade 3到grade 5(分级),如果病人拉肚子,如果是grade 1 、grade 2 是比较轻微,可能就是每天拉两次到四次。如果是到第三级,大概每天拉肚子拉六次以上我们才算第三级以上。所以grade 3到grade 5的副反应则是较严重的副反应。比较严重总体的副反应看数据PD-1 比较多,但是如果看比较多的反应是表现在哪个方面?其中fatigue(疲倦)腹泻PD-L1可能会比较多,红疹是PD-1药比较多的一个反应。单从较常见的副作用来看,PD-L1会比较大,但是就算是副反应比较多的话,p value也不是很大,也不是很严重。

但如果是IR AE免疫系统引起的一些副反应(PD-L1跟免疫系统引起的副反应),PD-1>PD-L1。

免疫系统引起的副反应是什么?PD-1、PD-L1其实是跟人体白血球t细胞有一个联系,而PD-1/PD-L1抑制剂也会引发一些免疫力影响。

关键词:免疫 治疗 PD-1 PD-L1 机理 应用 分别 编辑:admin

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